翻译by王敏王雪宝左越晟张保虎
大脑是支配人的一切活动的最高统帅，与人的思维、感觉和行为息息相关。作为中枢神经系统的重要组成部分，大脑拥有名为血脑屏障的“保护罩”。这种防护罩可以将有害物质拒脑组织之外而保护脑组织不受到伤害。但是在衰老过程中，往往会伴随着各种组织器官的退化，因此血脑屏障也需要不断调整自己的状态来应对大脑活动的变化。那在健康衰老过程中血脑屏障究竟将发生怎样的变化呢？今天小编就来带大家学习一篇年3月份华盛顿大学西雅图分校的WilliamA.Banks团队和MayJ.Reed团队在NatureAging上发表的题为“Healthyagingandtheblood–brainbarrier”的综述文章。在这篇综述文章中，作者介绍了在健康衰老过程中血脑屏障发生的改变，并介绍了这些变化在衰老及衰老相关的疾病中的影响。
（左：WilliamA.Banks；右：MayJ.Reed）
（图片来源于网络）
摘要
血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）能够将中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）与血液及血液中的物质隔离开来而发挥保护CNS的功能。BBB主要通过控制一些物质由血液到脑或脑到血液的渗透而滋养中枢神经系统，并调控CNS与周围组织之间的稳态和交流。形成BBB的细胞能够与大脑和周围组织的细胞进行交流，但是BBB的这种高度调节的功能往往会随着健康衰老而发生变化。本文中，作者对BBB初始的形态变化到最终的功能破坏之间的过程进行了回顾。其中，转运体的变化包括转运淀粉样β肽、葡萄糖和药物的变化。脑液动力学、周细胞健康以及基底膜和糖萼成分也会随着健康衰老而改变。而携带ApoE4等位基因会加速BBB大部分与年龄有关的变化。在这里，作者讨论了健康衰老引起的BBB变化如何适应生命后期生活以及如何影响年龄相关疾病的易感性。对BBB的研究起源于19世纪后期，当时一些人观察到染料和生物活性物质在血液系统注射时并不能对大脑染色或影响大脑行为，但当直接注射入中枢神经系统时却可以，因此认为在血液和CNS之间存在选择性屏障。目前，BBB通常被分为四类：第一类是血管BBB（vascularBBB,vBBB），其主要位于脊椎动物中的毛细血管床和邻近的小动脉和小静脉，其基本单位是脑内皮细胞（brainendothelialcell,BEC）；第二类是血-脑脊液屏障，主要位于脉络丛，其基本单位是室管膜细胞；第三类是将周围脑室器官（缺乏vBBB的大脑小区域）与其相邻的脑区屏障分开的单核细胞屏障，其基本单位是单核细胞；第四类脑膜屏障主要位于蛛网膜基质内，其基本单位是上皮细胞。此外，其它器官也存在类似BBB的功能，例如血管-视网膜屏障和耳道屏障。这些屏障都会随着健康衰老变化，而对vBBB的变化研究则最为透彻。本篇文章中，vBBB专门指代血管BBB，而BBB则是一个更笼统的概念。BBB通过屏障细胞之间的紧密连接来防止血液传播中的物质随意进入到CNS中。这种紧密连接是邻近屏障细胞紧密结合在一起，形成了像细胞膜一样能够有效阻碍电子通过的蛋白质复合物（图1）。BECs也几乎丧失了胞饮和窗孔结构的特性，而这些特性在正常情况下往往会导致周围其他毛细血管床发生渗漏现象。因此，超滤液及其伴随的血源性分子的随意渗漏不会在vBBB中发生。毛细血管床产生的超滤液不仅是CNS的营养来源，也是外围引流所需淋巴系统的液体来源。因此，CNS必须找到其他途径来进行营养物质的输入和*性物质的输出。BBB能够通过多种机制来发挥这些功能，其中主要使用外排转运蛋白和内向转运蛋白发挥功能。BBB还调节信息分子（例如肽和调节蛋白）转运以及免疫细胞和外泌体的双向运输。BBB的细胞在其外周表面（管腔；基底外侧）和面向CNS的表面（管腔；顶端）都能够产生响应并分泌多种物质。因此，除了起屏障作用外，BBB还起着血脑界面交流的作用。构成vBBB的BEC并不是独立发挥功能，而是与形成神经血管单位（neurovascularunit,NVU）的其他细胞发生交互作用。目前这些细胞中研究最为深入的是周细胞和星形胶质细胞，但是CNS的其他细胞以及周围的细胞（例如，循环免疫细胞）也都会影响屏障功能。在生命周期中，周细胞对胎儿期的vBBB形成和健康衰老期间的vBBB的维持尤为重要。参与到这种交互作用的分子有很多与免疫相关（例如，细胞因子和趋化因子），BBB往往会先将CNS和免疫系统隔离开来，之后重新将两者连接起来。BBB能够分泌和响应循环系统中的物质，这使得其很像内分泌组织。BBB在神经免疫轴或作为内分泌组织中发挥功能这一模型，则强调了BBB的复杂性和多功能性，其中许多功能会随着健康衰老而发生变化（相关术语词汇表，请参见Box1）。Box1：词汇表适应敏感性：老年人中发生的一些生物学变化使得生命在生殖后期得以适应生存。基底膜：BEC腔侧的细胞外基质。血脑屏障（BBB）：是指防止血浆和CNS液体进行异常交换的过程和结构。对流：溶质的运动归因于其溶剂的运动。在其它大多数领域中，这是对流的定义，而对流既包括扩散又包括对流。扩散：物质从较高浓度区域到较低浓度区域的运动。如本文所用，它是由溶质的布朗运动引起的，并且是均匀的，分子越小扩散速度越快。外排转运蛋白：可以将配体由大脑转移到血液的转运蛋白。神经血管单位：就本综述而言，是指形成或影响vBBB的结构和功能的细胞，尤其是位于CNS内的细胞。糖萼：位于BEC腔表面的糖脂/糖蛋白基质。淋巴系统：这一概念强调星形细胞AQP4水通道产生的自由水作为对流驱动力的作用，以及流体运动在清除脑部废物中的重要性。内向转运蛋白：可以将配体由血液转移到大脑的转运蛋白。代谢水（游离水）：细胞内葡萄糖代谢产生的水。衰老：最初定义为细胞分裂能力的丧失，现在逐渐将其描述为具有特定促炎性分泌蛋白（衰老相关的分泌表型）并表达生物标志物的细胞，例如β半乳糖苷酶和p16Ink4A。跨细胞扩散：是一种跨过包含有BBB的细胞膜的机制，该机制在很大程度上取决于化合物的物理化学性质。vBBB：由脑的毛细血管床及其相邻的小动脉和小静脉形成的BBB。BBB和衰老模型所有BBB都会随着时间的推移而发生变化，但是针对vBBB上发生的改变研究最为透彻，因此也将成为本篇综述的重点。在健康衰老过程中已对NVU的细胞进行了不同程度的研究。但是，许多文献中都没有对BBB功能进行研究。例如，关于衰老的星形胶质细胞的文献很多，但是很少有关于衰老的vBBB的文献。在这里，作者只